1909’da Brooklyn’de Rusya’dan göç eden Yahudi bir ailenin ikinci oğlu olarak dünyaya geldi. Çocukluğunu, çoğunluğu Yahudi olan ve farklı ulustan insanların bir arada yaşadığı Brownsville’de geçirdi. On altı yaşında liseyi bıraktı ve yerel gazetelerde çeşitli işlerde çalıştı. Seyahat arzusunu gidermek için önce Paris’e, ardından da Çin’e gitti ve Şangay’da iki yıl muhabirlik yaptı. 1933’te Amerika’ya geri döndü ve evlendi. Burada muhtelif gazetelerde çalıştı ve aynı dönemde öykü ve romanlarını yazmaya başladı. 1937’de ilk romanı Gemiden Düşen Adam yayınlandı. Hollywood’da metin yazarlığı da yapan Lewis’in birçok öyküsü sinemaya uyarlandı. Ne var ki talihsizlikler peşini bırakmadı ve önce iş hayatında sonra da özel hayatında başarısız oldu. Neredeyse tüm hayatını maddi güçlükler içerisinde geçirdi. 1950’de, kaldığı otel odasında ölü bulundu.